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La tavola (olio su tavola) fu realizzata come pala d’altare per la chiesa veneziana di Santo Spirito in isola, officiata dai canonici regolari Agostiniani, e fu trasportata a Santa Maria della Salute dopo la soppressione di quell’ordine religioso, nel 1656.

Fu commissionata forse dalla stessa Serenissima repubblica, come sembra indicare la figura centrale di San Marco, per invocare la cessazione di una delle tante epidemie di peste che funestarono la città, con ogni probabilità, assai violenta, del 1509. La sua natura di opera votiva è evidente nella scena rappresentata: a destra del patrono di Venezia, i santi Rocco e Sebastiano, che proteggono dalla peste, alla sinistra i santi Cosma e Damiano, medici  e patroni dei medici.

La seconda coppia di taumaturghi, che affianca quella tradizionale dei primi due, aggiunge alla tutela miracolosa di questi una più concreta protezione dei santi-medici, i quali, dipinti per di più con il volto di due personaggi contemporanei ( probabilmente attivi nell’assistenza dei concittadini), sembrano aggiungere ai valori della fede anche quelli della scienza e della solidarietà.

Di singolare interesse è la preminenza accordata alla figura di san Marco, emblema della repubblica, seduto sul trono ornato dal tappeto d’onore, in una posizione generalmente riservata alla Vergine con il bambino. Questa collocazione sta certo ad indicare il ruolo primario del patrono di Venezia, e dunque della Serenissima, nella difesa della popolazione dalla terribile epidemia.

Le figure che compongono questa anomala sacra conversazione sono disposti in uno spazio definito da un pavimento a riquadri e dalle colonne sulla destra, una disposizione legata a moduli quattrocenteschi ma resa dinamica dall’uso della luce. Questa piove lateralmente, illuminando il corpo di san Sebastiano, l’unico rivolto verso lo spettatore, lasciando in ombra il volto di san Marco, forse per alludere al momento buio che sta vivendo la città colpita dalla peste.